精神分裂症（SCZ）是一类涉及多个风险遗传位点和基因的多基因遗传病。寻找可靠的SCZ风险基因并揭示其功能是阐明发病机制的关键。

近日，bsport体育官方陈超/刘春宇研究团队与南华大学附属第一医院蒙庆团课题组与在NatureCommunications发表题为“Human forebrain organoid-based multi-omics analyses of PCCB as a schizophrenia associated gene linked to GABAergic pathways”的研究论文。该研究通过人脑类器官多组学分析发现，SCZ风险基因PCCB低表达导致GABA能信号通路受损，为理解SCZ的发病机制提供了依据。

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在该研究中，作者整合了多个已发表的SCZ转录组关联分析（TWAS）、基因差异表达、基因共表达网络分析数据发现：丙酰辅酶A羧化酶亚基β（PCCB）是可靠的SCZ风险基因，其低表达与SCZ患病风险相关。已有的研究发现PCCB基因与线粒体中的脂肪酸、氨基酸等代谢相关，然而PCCB低表达如何导致SCZ患病风险尚不清楚。

基于3D人脑类器官模型的转录组分析发现，PCCB敲低主要导致了γ-氨基丁酸（GABA）信号通路障碍。进一步的代谢组学分析、ELISA等实验发现，PCCB敲低抑制了三羧酸（TCA）循环关键中间产物α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A和琥珀酸盐的合成，不仅导致了线粒体ATP合成减少、活性氧水平增高，还降低了细胞中GABA的含量。微电极阵列（MEA）电生理检测发现，PCCB敲低导致类脑器官的放电频率增高、同步性降低，表明类脑器官的突触功能和神经网络连接出现障碍。在PCCB敲低的类脑器官培养液中添加外源性α-酮戊二酸可以挽救TCA循环中间产物和GABA含量的减少，表明PCCB通过TCA循环途径发挥作用。

图2 PCCB低表达导致线粒体功能障碍和GABA含量降低示意图

总而言之，该研究通过人脑类器官多组学分析发现PCCB的生物学功能以及在SCZ中的作用，将SCZ的“线粒体假说”和“GABA假说”联系起来，对阐明SCZ的发病机制具有重要价值。

上述研究得到了国家自然科学基金、湖南省优秀青年基金、湖南省青年科技创新（荷尖）人才等项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-40861-2