近日，bsport体育官方医学遗传学研究中心邬玲仟、李卓课题组在Cell（细胞）子刊《Cell Reports》（细胞报道）（JCR-Q1/中科院1区）发表了题为“A homozygous variant inINTS11links mitosis and neurogenesis defects to a severe neurodevelopmental disorder（INTS11纯合变异通过影响有丝分裂和神经发生导致神经发育障碍）”的研究论文，揭示了INTS11（整合因子复合体亚基11）功能缺陷导致人类神经发育障碍的新机制。bsport体育官方博士生匡瀚哲、李云龙为论文的并列第一作者，邬玲仟、李卓和梁德生教授为共同通讯作者。该研究受国家重点研发计划项目、国家自然科学基金等项目支持。

杂志官网文章页面（DOI:https://doi.org/10.1016/j.celrep.2023.113445）

INTS11核酸内切酶在调节基因表达中起着关键作用，最近有研究提示与人类神经发育障碍（neurodevelopmental disorders,NDDs）相关联。然而，INTS11如何参与人类的发育和疾病仍不清楚。研究团队在患有同一种严重NDD的两个同胞姐弟中发现一个INTS11纯合错义变异，并在患者淋巴细胞系（LCLs）中明确INTS11变异可导致其内切酶活性受损。为进一步阐明变异导致疾病的机制，研究人员利用诱导多潜能干细胞(iPSCs)建立了该疾病的首个细胞模型，发现该变异所致的INTS11功能缺陷下调了与神经发育相关的长链基因转录,其中包括NDDs相关基因CDKL5（细胞周期蛋白依赖激酶样5），并抑制了CDKL5下游的ERK（细胞外信号调节激酶）信号通路，导致iPSCs出现G2/M期阻滞、凋亡增加、增殖减慢，且向神经祖细胞分化延迟。

INTS11功能缺陷所致神经发育障碍的细胞分子机制示意图

这项研究首次报道该INTS11纯合变异可导致严重神经发育障碍，并揭示了其致病机制，提示INTS11及其下游信号通路可能成为相关NDD的潜在治疗靶点，为理解INTS11相关NDD并探索其治疗途径提供了理论依据。